La
gluconeogénesis es la síntesis de glucosa nueva (i.e. glucosa que no viene del
glicógeno). La producción de glucosa a partir de otros metabolitos es necesaria
para el uso como fuente de energía por el cerebro, testículos, eritrocitos, y
medula renal debido a que la glucosa es la única fuente de energía para estos
órganos. Durante la inanición, sin embargo, el cerebro puede obtener energía a
partir cuerpos cetónicos que se convierten en acetil-CoA y desvía hasta el ciclo
TCA. Los esqueletos de carbono primarios utilizados para la gluconeogénesis se
derivan de piruvato, lactato, glicerol y la alanina amino ácidos y la
glutamina. El hígado es el sitio principal de la gluconeogénesis, sin embargo,
como se discute más adelante, el riñón y el intestino delgado también tienen
papeles importantes que desempeñar en esta vía.
La
síntesis de glucosa a partir de precursores de tres o cuatro carbonos es
esencialmente el reverso de la glucólisis. Las características más importantes
de la vía de la gluconeogénesis se diagraman a continuación.
REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS:
Gluconeogénesis
de dos moles de piruvato a dos moles de 1,3-difosfoglicerato consume seis moles
de ATP. Esto hace que el proceso de la gluconeogénesis muy costoso desde un
punto de vista energético teniendo en cuenta que la oxidación de la glucosa a
dos moles de piruvato produce dos moles de ATP. Los principales sustratos para
la gluconeogénesis hepáticas (glicerol, lactato, alanina y piruvato) están
encerrados en cajas de color rojo para destacar. Las reacciones que tienen
lugar en las mitocondrias son piruvato a OAA y OAA a malato. Transporte de
piruvato a través de la membrana plasmática es catalizada por la proteína
SLC16A1 (también llamado el transportador de ácido monocarboxílico 1, MCT1) y
transporte a través de la membrana mitocondrial externa implica una porina
transportador dependiente de la tensión. El transporte a través de la membrana
mitocondrial interna requiere un complejo de transporte heterotetrameric
(portador mitocondrial piruvato) que consiste en el gen MPC1 y proteínas génico
codificado MPC2. Siguiente reducción de OAA a malato el malato es transportador
al citosol por la malato transportador (SLC25A11). En el citosol el malato es
oxidado a OAA y el OOA a continuación, se alimenta en la vía de la
gluconeogénesis a través de la conversión a PEP a través de PEPCK. La reacción
PEPCK es otro sitio para el consumo de ATP (GTP como en la reacción de PEPCK).
La inversión de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de reacción
requiere un suministro de NADH. Cuando lactato es el sustrato de la
gluconeogénesis el NADH se suministra por la lactato deshidrogenasa (LDH)
reacción (indicado por las líneas de guiones), y es suministrada por la
reacción de la malato deshidrogenasa cuando el piruvato es el sustrato. En
segundo lugar, 1 mol de gliceraldehido-3-fosfato debe ser isomeriza a DHAP y
luego un mol de DHAP se puede condensar a un mol de gliceraldehido-3-fosfato
para formar 1 mol de fructosa-1,6-bisfosfato en una inversión de la reacción de
la aldolasa. En hepatocitos la reacción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa)
permite que el hígado suministrar la sangre con glucosa libre. Recuerde que,
debido a la alta Km de glucoquinasa hepática mayor parte de la
glucosa se no ser fosforilada y fluirá hacia abajo de su gradiente de
concentración de hepatocitos y en la sangre. ALT: alanina transaminasa. PGAM1 :
fosfoglicerato mutasa 1. PGK1: fosfoglicerato quinasa 1. TMI: isomerasa de
triosa. IGP: isomerasa de glucosa-6-fosfato. GPD: glicerol-3-fosfato
deshidrogenasa. F1,6BPase: Fructosa-1,6-bisfosfatasa.
De
Piruvato a Fosfoenolpiruvato (PEP), "Bypass" 1
La
conversión de piruvato a PEP requiere la acción de dos enzimas mitocondriales.
La primera reacción requiere de ATP y es catalizada por la piruvato carboxilasa
(PC). Como implica el nombre de la enzima, el piruvato es carboxilado para
formar oxaloacetato (OAA). El CO2 de esta reacción esta en la forma de
bicarbonato (HCO3-). Esta es una reacción anapletórica ya que puede ser
utilizada para llenar el ciclo
tricarboxílico o ciclo de Krebs. La segunda enzima en la conversión de
piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en la
descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido a que la PC incorpora CO2 al
piruvato y subsecuentemente este es liberado en la reacción de la PEPCK, no
existe una fijación neta de carbono. Las células humanas contienen cantidades
similares de la enzima PEPCK en la mitocondria y en el citosol (designado
PEPCK-m y PEPCK-C, respectivamente) por lo que esta segunda reacción de la
gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de estos compartimientos celulares.
Para
que la gluconeogénesis prosiga, el OAA producido por la PC necesita ser
transportado desde la mitocondria al citosol. Sin embargo, no existe un
mecanismo de transporte para su transferencia directa y el OAA no se difunde
libremente. El OAA mitocondrial puede llegar al citosol por tres vías,
conversión en PEP (como se indico anteriormente por acción de la PEPCK
mitocondrial), transaminación a aspartato o reducción a malato, todos estos
pueden transportarse al citosol.
Si
el OAA es convertido a PEP por la PEPCK mitocondrial, este es transportado al
citosol en donde es un sustrato directo para la gluconeogénesis y no se
requiere nada más. La transaminación del OAA a aspartato permite que el
aspartato se transporte al citosol en donde existe una transaminación reversa
dando lugar a la formación de OAA citosólico. Esta reacción de transaminación
requiere un transporte continuo de glutamato dentro y α-cetoglutarato fuera de
la mitocondria. Por tanto este proceso esta limitado por la disponibilidad de estos
otros sustratos. Cualquiera de estas dos últimas reacciones predominará cuando
el sustrato de la gluconeogénesis es el lactato. Si ocurre decarboxilación o
transaminación mitocondrial dependerá de la disponibilidad de PEPCK o de los
intermediarios de la transaminación.
El OAA mitocondrial
puede también ser reducido a malato por una reacción reversa a la que se sucede
en el ciclo de Krebs que es catalizada por la enzima malato deshidrogenasa
(MDH). La reducción del OAA a malato requiere de NADH, que se acumulará en la
mitocondria cuando la carga energética aumenta. Este incremento en energía
permitirá a la célula llevar a cabo el proceso de gluconeogénesis que es
costoso en ATP. El malato resultante es transportado al citosol en donde es
oxidado a OAA por la enzima citosólica MDH que requiere NAD+ y produce NADH. El
NADH producido durante la oxidación citosólica del malato a OAA es utilizado
durante la reacción catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa
de la glucólisis. El acoplamiento de estas dos reacciones de
oxidación-reducción es necesario para mantener la gluconeogénesis
funcionando
cuando el piruvato es la principal fuente de átomos de carbono. La conversión
de OAA a malato predomina cuando el piruvato (derivado de la glucólisis o del
metabolismo de los amino ácidos) es la fuente de los átomos de carbono para la
gluconeogénesis. Cuando está en el citoplasma el OAA, este es convertido a PEP
por la enzima PEPCK citoplasmática. Señales hormonales controlan el nivel de la
enzima PEPCK para regular el flujo de la gluconeogénesis (ver mas abajo).
El
resultado neto de las reacciones PC y PEPCK es:
Piruvato
+ ATP + GTP + H2O ——> PEP + ADP + GDP + Pi + 2H+
Fructosa-1,6-bifosfato
a Fructosa-6-bifosfato, "Bypass" 2
La
conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1,6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es
el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple
hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BFasa).
Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en
la gluconeogénesis la reacción de la F1,6BPasa es el principal punto de control
de esta vía.
Glucosa-6-Fosfato
(G6P) a glucosa (o Glicógeno), "Bypass" 3
La
glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatasa
(G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a la de la
F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como también
otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier gluconeogénesis que
ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la sangre. En el
hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a glicógeno si
los niveles de azúcar en la sangre son adecuados.
La
fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por la glicógeno fosforilasa,
mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa.
La G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato
(G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a
UDP-glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa
fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP.
FUENTE DE INFORMACION:https://themedicalbiochemistrypage.org/es/gluconeogenesis-sp.php
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